Paraneoplastik nörolojik sendromlar

Prof.Dr. Gülşen Akman-Demir, Prof. Dr. Erdem Tüzün

Paraneoplastik nörolojik sendromlar, tümörlerin metastaz, direkt yayılım, metabolik etkiler dışında otoimmun mekanizmalarla sinir sistemi üzerindeki etkileri sonucunda ortaya çıkar. Kadınlarda biraz daha sık görülür ve genellikle kanser tanısından çok önce bulgu verir. Bu nedenle ilk başvurulan hekim çoğu zaman nörologdur; kanser araştırmasını da nörolog başlatır. Paraneoplastik sendromla başvurmuş hastalarda tümör çoğu zaman küçük ve sınırlıdır. Çok nadiren istisnai durumlar görülebilir ve yaygın metastatik hastalıkta da paraneoplastik sendromlar görülebilir; bir diğer istisna, paraneoplastik sendomun hastalığın ilk tanısından sonra ortaya çıktığı Hodgkin hastalığıdır. Klinik olarak belirti veren paraneoplastik sendromlar kanserli hastaların %5’inden azında görülür; buna karşın subklinik olarak antikor saptanma oranları özellikle küçük hücreli akciğer kanseri gibi kanserlerde daha yüksek olabilir. Paraneoplastik sendrom tipi, aranması gereken kanserin tipi hakkında ipucu verebilir; eğer bir anti-nöronal antikor saptanmışsa, bu durumda bu antikorla ilişkili tümörler araştırılmalıdır.

Paraneoplastik nörolojik sendromlar haftalar/aylar içinde görece yavaş ilerler. Erken tanınıp tedavi edilmezse ciddi nörolojik yıkıma ve özürlülüğe yol açabilir. Kranyal MR genellikle normaldir; ancak bunun istisnaları olabilir. Limbik ensefalitte, beyinsapı ensefalitinde ilişkili bölgelerde sınırları çok keskin olmayan hiperintens alanlar görülebilir. Ayrıca, geç dönemde fokal veya diffüz atrofi görülebilir.

Paraneoplastik nörolojik sendromları genellikle etkiledikleri sinir sistemi bölgesine göre sınıflandırmak mümkündür: 1) merkezi sinir sistemini etkileyen paraneoplastik sendromlar (subakut serebellar dejenerasyon, opsoklonus-myoklonus-ataksi sendromu, limbik ensefalit, beyinsapı ensefaliti, ensefalomiyelit, stiff-person sendromu, gibi); 2) periferik sinir, nöromüsküler bileşke ve kası tutan paraneoplastik sendromlar (subakut duysal nöronopati, subakut sensorimotor nöropati, Lambert-Eaton miyastenik sendromu, polimiyozit/dermatomiyozit, myasthenia gravis, nöromyotoni, gibi). Bunlar arasında en tipik olanlar subakut serebellar dejenerasyon, progresif opsoklonus-myoklonus-ataksi, limbik ensefalit, subakut duysal nöronopati, Lambert-Eaton sendromu ve stiff-person sendromudur. Bu tablolardan herhangi birinin varlığında ilk önce paraneoplastik nörolojik hastalıklar akla gelmeli ve antinöronal antikor tayini ile kanser araştırması yapılmalıdır.

Paraneoplastik nörolojik sendromların gelişmesinde tümöre karşı gelişen bağışıklık yanıtının sinir sistemi yapıları ile çapraz reaksiyon vererek rol oynadığı düşünülmektedir. Hastaların çoğunda saptanabilen IgG yapısındaki anti-nöronal otoantikorlar sağlıklı kişilerde bulunmaz; paraneoplastik sendroma yol açmamış benzer kanserlerde bulunmaz veya çok düşük titrede bulunabilir; merkezi sinir sistemi içinde sentezleri vardır. Paraneoplastik nörolojik sendromlarda görülen antinöronal antikorların bazıları hücre içi antijenlere karşı gelişmiştir, bazıları ise hücre yüzeyindeki antijenlere karşı gelişmiştir. Hücre içi antijenlere karşı gelişen antikorlar arasında anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma2, anti-CV2, anti-GAD, anti-amfifizin sayılabilir. Bu antikorlarla ilişkili tablolar daha uzun sürede (aylar) gelişim gösterir; tedaviye yanıt azdır veya yoktur, en iyi yanıt genellikle ilerlemenin durması şeklinde görülür. Ayrıca, tedavi yanıtı ile antikor titresi arasında bir ilişki de yoktur. Bu antikorlar immunhistokimya ve immunblot analizi ile gösterilir. Bu tablolar hemen daima paraneoplastik mekanizma ile ortaya çıkar; otoimmun hastalık olarak kansere eşlik etmeyen olgular çok nadirdir. Buna karşın, hücre yüzeyindeki antijenlere karşı oluşan antikorlar arasında voltaj bağımlı kalsiyum kanalı (VGCC), voltaja bağımlı potasyum kanal (VGKC) kompleks proteinleri (LGI1, CASPR2), GABA reseptör ve AMPA- ve NMDA-reseptör antikorları sayılabilir. Bu tablolar günler/haftalar içinde çok hızlı gelişir. Tedaviye yanıt çok iyidir ve genellikle tedaviye yanıt ile antikor titresinde düşme arasında ilişki vardır. Bu antikorlar ya transfekte hücrelerde veya canlı hücre kültürlerinde ya da radyoimmunassay yöntemi ile gösterilir. Bu antikorlar her zaman kanserle ilişkili olmayabilir. Otoimmun hastalık olarak da karşımıza gelebilir. Çok yoğun araştırmaların sürdüğü bu alanda her geçen gün yeni yeni antikorlar tanımlanmaktadır.

2004 yılında uluslar arası bir çalışma grubunun önerisi ile paraneoplastik sendrom tanısında bazı kriterler kullanılmaktadır. Bu kriterlere göre kesin paraneoplastik sendrom tanısı için tipik veya tipik olmayan nörolojik sendromla birlikte, antinöronal antikorların ve kanserin de bulunması gerekir; klinik bulgular ve kanserin en fazla 5 yıl ara ile ortaya çıkması şarttır. Sendrom klasik değilse ya 5 yıl içinde bir kanser de bulunmuş olmalı ve tümör tedavisi ile sendrom düzelmeli, ya da kanser ile birlikte antinöronal antikorlar da saptanmalıdır. Klasik antinöronal antikorlar varsa klasik olmayan nörolojik tablo da kanser saptanmasa bile kesin paraneoplastik sendrom kabul edilir. Olası paraneoplastik sendrom tanısı ise, klasik nörolojik sendromun görüldüğü yüksek kanser riski olan hastada kanser ve antinöronal antikorların saptanmadığı durumda, veya klasik olmayan antinöronal antikorların saptandığı ancak tümörün saptanmadığı durumda, ya da klasik olmayan bir nörolojik sendrom ile en fazla 2 yıl içinde ortaya çıkan kanser varlığında sözkonusudur. Paraneoplastik limbik ensefalit son yıllarda ilgi çeken bir tablodur. Yukarıda da belirtildiği gibi hücre içi antijenlere karşı antikorlarla veya hücre yüzeyindeki antijenlerden voltaja bağlı potasyum kanalı kompleksi proteinleri veya NMDA reseptör antikorlarına karşı gelişebilir. Bu tablonun ayırıcı tanısında viral ensefalit (başlıca herpes ensefaliti) ve SLE gibi sistemik otoimmun hastalıkların nörolojik komplikasyonları yer alır.

Paraneoplastik nörolojik hastalıkların tedavisinin birinci basamağı altta yatan tümörün saptanarak tedavi edilmesidir. Bunun dışında kortikosteroid tedavisi, immunsupresif tedaviler, plazmaferez veya IVIg denenebilir. Özellikle hücre yüzeyindeki antijenlere karşı antikorların bulunduğu tablolar bu tür immunoterapiden büyük yarar görebilir.