Proje Açıklaması
Behçet hastalığında nörolojik tutulum (Nöro-Behçet)
Prof. Dr. Gülşen Akman-Demir
Behçet hastalığı başta ağız ve genital mukoza, cilt ve gözleri etkileyen, , yineleyici, otoinflamatuar bir hastalıktır. İlk kez 1937 yılında İstanbul Üniversitesi Dermatoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Profesör Dr Hulusi Behçet tarafından tanımlanmış, ve uluslararası literatürde de Behçet hastalığı olarak anılmaya başlamıştır. Daha sonraki yıllarda Behçet hastalığında görülebilen diğer organ tutulumları da tanımlanmaya başlamıştır. Behçet hastalarında damar (özellikle venler ve pulmoner arterler), eklem, gastointestinal sistem ve merkezi sinir sistemi tutulumu oldukça iyi bilinmektedir. Buna karşın, karaciğer, böbrekler, kalp ve periferik sinirler ise Behçet hastalığı sırasında görece seyrek etkilenen organlardır.
Behçet hastalığında nörolojik tutulum ilk kez 1941 yılında bir otopsi olgusunda bildirilmiştir, ardından pek çok olgu bildirileri ve giderek geniş seriler yayınlanmıştır. Genel Behçet hastalığı grubu içinde nörolojik tutulumun sıklığı %5-10 arasındadır. Erkeklerde kadınlara oranla 3-4 kat daha sık nörolojik tutulum gözlenmektedir.
Yukarıda da belirtildiği gibi nörolojik tutulum hemen daima merkezi sinir sistemine sınırlıdır. Nöro-Behçet hastalığını beyin-omurilik tutulumu (parenkimal tutulum) ve dural sinüs trombozu olarak iki ana grupta ele almak mümkündür. Bu iki ana grup dışında daha nadir görülen sendromlar da vardır (optik nöropati, aseptik menenjit, nöro-psikiyatrik tutulum, serebral arteriyel tutulum).
Beyin-omurilik tutulumu grubunda başlıca mikropsuz bir meningoensefalit tablosu söz konusudur. En sık karşımıza gelen tablo, günler içinde yerleşen bir beyin sapı sendromu şeklindedir. Muayenede sıklıkla dengesizlik, konuşmada pelteklik, bir tarafta zaaf saptanır. Genellikle nörolojik tutulumun öncesinde veya beraberinde davranış değişikliği veya bilişsel bozukluklar da görülebilir. Beyin sapı dışında omurilik tutulumu da tek başına veya daha sık olarak beyin sapı tutulumuyla veya kognitif bozuklukla birlikte görülebilir. Olguların yaklaşık %10’unda ise multipl skleroz (MS) benzeri bir klinik tabloyla karşımıza gelebilir.
MSS tutulumunu araştırmak için seçilecek inceleme yöntemi, kranyal manyetik rezonans görüntülemedir (MRG). Bilgisayarlı tomografi (BT) lezyonları göstermede çok duyarlı değildir. Karakteristik olarak beyin sapı veya bazal ganglionlardan diensefalik yapılara uzanan T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görülen, tek veya iki yanlı olabilen, hafif kitle etkisi gösterebilen, büyükçe bir lezyon görülür; şelale bulgusu olarak da adlandırılır. Lezyonun genişliğine karşın içinde küçük bir odak veya odaklar halinde kontrast tutulumu dikkati çeker, yine lezyonun genişliği ile klinik bulguların oransızlığı dikkat çekicidir. Tedaviyle lezyonun küçüldüğü görülür. Geç dönemde özellikle tekrarlayan ataklardan sonra ve progresif olgularda belirgin beyinsapı atrofisi gelişebilir. Spinal tutulumlu hastalarda ise spinal MRG incelemesinde tek veya birden fazla düzeyi kapsayan T2 hiperintensitesi veya omurilikte atrofi görülebilir. Az sayıda olguda ise, hemisferik ak madde içinde, bazen periventriküler olsa da daha çok ventriküllerden uzakta yerleşmiş multipl ak madde lezyonları görülebilir ve bu lezyonların multipl skleroz (MS) lezyonlarından ayırt edilmesi pratik olarak mümkün olmayabilir. Bu hastaların hem MS hem Behçet özelliklerine benzer klinik özellikler gösterdiği dikkatimizi çekmiştir; bu nedenle MS gibi ele alınmaktadırlar.
Parenkimal nöro-Behçet hastalığında beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi hem tutulumu doğrulamak, hem de tutulumun tipi ve ağırılığı hakkında bilgi vermek açısından çok yararlı bir inceleme yöntemidir. Parenkimal nörolojik tutulumunda olguların çoğunda BOS anormal bulunur. Bazen normal bulunabilirse de, genellikle hafif orta düzeyde lenfosit ve polimorfonükleer hücre artışı protein düzeyinde ılımlı bir artış gözlenir; şeker normaldir. Genellikle BOS’ta oligoklonal bantlar saptanmaz, ancak İgG indeksi artmış olabilir. İnflamatuar nörolojik tutulumu desteklemesi dışında, anormal BOS bulguları daha kötü prognoza işaret eder. Klinik gidiş genellikle ataklar ve düzelmeler şeklinde olur ve atak sayısı arttıkça prognoz kötüleşir; bazı olgularda ikincil ilerleyici seyir ortaya çıkabilir.
Dural sinüs trombozu hastaların yaklaşık %20’sinde görülür. Bu hastalarda derin venöz tromboz veya pulmoner arter anevrizması gibi diğer damarsal tutulumlara eğilim olabilir. Behçet hastalığına bağlı dural sinüs trombozu, genellikle diğer nedenlere bağlı dural sinüs trombozuna benzer bir klinik tablo göstermekle birlikte bazı farklılıklar da dikkati çekmektedir. Subakut başlangıçlı sıklıkla bulantı ve kusmanın eşlik ettiği, yatar pozisyonda artan şiddetli baş ağrısı vardır. Papilla ödeminin yanı sıra tek veya iki yanlı altıncı sinir felçleri görülebilir, ancak bunun dışında nörolojik muayene ve nöropiskolojik değerlendirme normaldir. Diğer nedenlere bağlı dural sinüs trombozlarının aksine, epileptik nöbet ve venöz kortikal enfarkt ve buna bağlı nörolojik bulguların gelişmesi nadirdir. Bir diğer ilginç nokta sinüs trombozu ile parenkimal nörolojik tutulumun aynı hastada görülme oranının çok düşük olmasıdır; bu nedenle bazı yazarlar dural sinüs trombozunu nöro-Behçet değil vaskülo-Behçet olarak sınıflarlar.
Kranyal MRG’de tıkalı dural sinüste akım fenomeni kaybı görülebilir, bunun dışında MRG genellikle normaldir. MR venografi veya serebral anjiyografi tanıda yardımcıdır. BOS ise basınç yüksekliği dışında hemen daima normaldir. Özellikle MR venografide sinüs açılmış görünüyorsa, tanıyı doğrulamak ve aseptik menenjit gibi daha nadir görülen diğer olasılıkları dışlamak için BOS incelemesi mutlaka yapılmalıdır. Behçet hastalığında dural sinüs trombozunun prognozu parenkimal tutuluma göre çok iyidir.
Diğer nadir nörolojik sendromlar arasında sinir sisteminin arteryel tutulumu görülebilir ve ya inme benzeri bir sendrom ya da intrakranyal anevrizmaya neden olabilir. Eski kaynak kitaplarda sıkça sözü edilen aseptik menenjit ise Behçet hastalığında çok seyrek görülen bir bulgudur. Diğer nadir sendromlar arasında optik nöropati yer alır. Behçet hastalığında görülen optik nöropatinin altında yatan mekanizmanın damarsal mı yoksa iltihabi mi olduğu tam olarak bilinmemekle birlikte, seyir özellikleri daha çok rekürran inflamatuar optik nöriti andırmaktadır.
Seyir ve prognoz
Parenkimal nörolojik tutulum Behçet hastalığının en ciddi ve korkulan komplikasyonlarından biridir. Yeterli tedavi edilmediğinde tekrarlayan ataklar kısa sürede giderek daha ağır sekellere ve ciddi kognitif yıkımın da eşlik ettiği ağır bir birikici özürlülüğe yol açabilir. Ancak son yıllarda izlenen olguların daha iyi seyir gösterdiği dikkati çekmektedir. Behçet hastalığında nörolojik tutulumun yeni yeni tanımlandığı 1960’lı yıllarda hastaların dörtte birinin tanı aldıktan sonraki ilk yıl içinde kaybedildikleri göz önüne alınırsa bu farklılık daha net anlaşılabilir. Daha iyi seyretme eğiliminin tedavideki gelişmeleri mi yansıttığı, yoksa genel olarak hastalık aktivitesinde bir düşüşü mü yansıttığı incelenmeye değer bir konudur.
Ayırıcı tanıda iki ana grup üzerinde durulmalıdır. İlk durumda hastanın Behçet hastalığı bilinmektedir ve nörolojik semptomlarla gelir. Bu durumda, Behçet hastalarının başka nedenlere bağlı nörolojik semptomlarının da olabileceği ve her nörolojik bulgunun nöro-Behçet hastalığına bağlanmaması gerektiği akılda tutulmalıdır. MSS infeksiyonları, özellikle bağışıklık baskılayıcı tedavi almakta olan hastalarda akla gelmelidir. Ancak tipik beyin parenkim lezyonu tanıda yol gösterici olur. Ancak böyle bir lezyonun görülmediği hastalarda gerekli kültürlerle infeksiyon tanısı dışlanmalıdır. Yine tipik lezyon dolayısı ile multipl sklerozdan kolayca ayırt edilebilir. Nadiren MR’da ak madde lezyon bulguları baskın olabilir, bu durumda ayırt etmek güç olabilir. Her ne kadar inme-benzeri tablolar nöro-Behçet hastalığında seyrek görülürse de Behçet hastalığının sık görüldüğü bölgelerde genç inme olgularında, bu olasılık da akılda tutulmalıdır. Behçet hastasında metastatik veya primer MSS tümörü olabileceği de akıldan çıkarılmamalıdır. Bunların dışında, vestibüler nöronitten şizofreniye kadar her tür nörolojik veya psikiyatrik hastalık Behçet hastalarında rastlantısal olarak ortaya çıkabilir. Nörolojik muayene, MRG, BOS, uyandırılmış potansiyeller, nöro-Behçet hastalığını dışlamaya yardımcı olur. Behçet hastalarında çıkan her nörolojik bulgunun nöro-Behçet anlamına gelmediği bir kez daha vurgulanmalıdır.
İkincisindeyse Behçet hastalığı tanısı olmayan bir hastanın nörolojik bir sorun için başvurması sözkonusudur. Önceden Behçet hastalığı bilinmeyen bir olguda şu durumlarda tablonun altında nöro-Behçet yatabileceği akla gelmelidir: Hasta genç bir erkekse, nörolojik tabloda motor-bilişsel tutulum ağırlıktaysa, MRG’de beyin sapından veya bazal gangliyonlardan diensefalik yapılara uzanan lezyon saptanmışsa, BOS’da ılımlı protein artışı, normal şeker düzeyi ile lenfosit veya polimorflardan zengin pleositoz varsa. Bu durumda oral aftlar, genital ülserler ve deri lezyonları açısından sorgulama ve muayene ile uveit açısından göz muayenesi gerekir, ayrıca paterji testi yapılmalıdır. Nöro-Behçet hastalığı kuşkusu ile incelenen her hastada beyin MRG, BOS incelemesi, nöropsikolojik testler yapılmalı, gereken durumlarda uyandırılmış potansiyel incelemeleri, MR venografi, spinal MRG, veya serebral anjiyografi yapılmalıdır.
Behçet hastalığı ve baş ağrısı
Behçet hastalığında baş ağrısı nöroloji kliniğine başvuruların büyük bir çoğunluğunu oluşturur. Olguların büyük bir çoğunluğunda primer baş ağrısı sendromları (başlıca, migren veya gerilim tipi baş ağrısı) mevcuttur. Bu ağrılar Behçet hastalığı ile nedensel ilişki göstermeseler de olguların küçük bir grubunda sistemik behçet alevlenmeleri ile (oral aftlar, genital ülserler veya üveit sırasında) mevcut primer baş ağrısı tetiklenebilir. Primer baş ağrılı olgular Behçet hastalığı olmayan diğer primer baş ağrıları gibi tedavi edilirler. Ancak, bazı hastalarda sistemik Behçet hastalığı alevlenmelerinin, örneğin oral aftların, genital ülserlerin veya üveitin bu primer baş ağrılarını tetiklemesi söz konusu olabilir. İlginçtir ki, hastaların yaklaşık %5”i sadece sistemik Behçet hastalığı alevlenmeleri sırasında migrenöz baş ağrısı yaşamakta ve baş ağrıları analjeziklerden çok bu sistemik Behçet alevlenmelerinin tedavisi ile düzelmektedir. Buna karşın gerek parenkimal nörolojik tutulumda, gerekse dural sinüs trombozunda, baş ağrısı oldukça sık rastlanan bir bulgudur. Ancak öykü özellikleri ve nörolojik muayene bulguları ile nöroradyoloji ve BOS incelemeleri bu hastaların kolayca tanınmasını sağlar. Bunun dışında sadece başağrısı varlığı nöro-Behçet tanısı koydurmamalıdır.
Tedavi
Behçet hastalığının nörolojik tutulumunun tedavisine ilişkin kör ve kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Bu nedenle daha çok deneyime dayalı tedavi yaklaşımları uygulanmaktadır.
Parenkimal MSS tutulumunda akut atakta genel olarak damardan kortikosteroid tedavi verilir. Ayrıca haftalık dozlar arasına oral kortikosteroid de eklenir. Hasta birkaç ay aynı dozda oral steroidle izlendikten sonra, çok yavaş olarak aylar içinde 4-8mg/gün dozuna inerek hasta bu bazal dozda tutulur. Alternatif bir yaklaşım da 5-7 gün yüksek doz kortikosteroid verip aralıklı olarak sürdürmek olabilir. Önemli olan kortikosteroidleri ani kesmemektir, çünkü kortikosteroid dozu hızla azaltıldığında büyük oranda nüksler görülür. Ve bu nükslerin tedavisi ilkine göre çok daha güç olabilir. Hastanın kortikosteroidden kurtulabilmesi için, immünsüpresan bir ajan eklenmelidir. Bu durumda ilk seçenek azatioprindir (2.5mg/kg/gün). Ancak hasta azatioprini tolere edemezse 2 gr/g mikofenolat kullanılabilir. Daha ağır durumlarda, ek olarak sistemik arteriyel tutulum varsa veya azatioprin altında atak geçirmiş olgularda siklofosfamid (aylık 1 gram veya 700 mg/m2 IV veya oral 2 mg/kg/g) veya anti-TNF ajanlar verilebilir. Göz tutulumunda çok yaygın olarak kullanılan siklosporin nörolojik tutulumu kolaylaştırabileceğinden nörolojik tutulumda hemen kesilmeli ve bir daha asla kullanılmamalıdır. Ayrıca interferon alfa, tocilizumab, canakinumab gibi yeni seçenekler de mevcuttur.
Behçet hastalığına bağlı dural sinüs trombozunda, oral antikoagülanların rolü halen tartışmalıdır ve aynı tartışma Behçet hastalığın’da görülen derin venöz tromboz için de söz konusudur. Burada bir yaklaşım oral veya intravenöz yüksek doz metilprednizolon ile aspirin kombinasyonu kullanımı olabilirken, bir diğer yaklaşım kısa süreli subkutan düşük molekül ağrılıklı heparinin de eklenmesidir. Bu durumda antikoagülan tedavi başlanmadan önce toraks BT incelemesiyle pulmoner anevrizma olasılığı dışlanmalıdır çünkü kanamalar ölümcül olabilir. Uzun süreli antikoagülan kullanımı ve BOS şant uygulaması genellikle gerekmez. Tıkanmanın tekrarlaması sık görüldüğünden, ve sıklıkla eşlik eden başka damarsal problemler de görüldüğünden uzun süreli immünsüpresif tedavi de verilmelidir.