PARANEOPLASTİK NÖROLOJİK HASTALIKLAR

Paraneoplastik nörolojik sendromlar
Prof.Dr. Gülşen Akman-Demir, Doç. Dr. Erdem Tüzün
Uludağ Nöroloji Günleri, Mart 2011
Paraneoplastik nörolojik sendromlar, tümörlerin metastaz, direkt yayılım, metabolik etkiler dışında otoimmun mekanizmalarla sinir sistemi üzerindeki etkileri sonucunda ortaya çıkar (1). Kadınlarda biraz daha sık görülür ve genellikle kanser tanısından çok önce bulgu verir. Bu nedenle ilk başvurulan hekim çoğu zaman nörologdur; kanser araştırmasını da nörolog başlatır. Paraneoplastik sendromla başvurmuş hastalarda tümör çoğu zaman küçük ve sınırlıdır. Çok nadiren istisnai  durumlar görülebilir (2) ve yaygın metastatik hastalıkta da paraneoplastik sendromlar görülebilir; bir diğer istisna, paraneoplastik sendomun hastalığın ilk tanısından sonra ortaya çıktığı Hodgkin hastalığıdır. Klinik olarak belirti veren paraneoplastik sendromlar kanserli hastaların %5’inden azında görülür; buna karşın subklinik olarak antikor saptanma oranları özellikle küçük hücreli akciğer kanseri gibi kanserlerde daha yüksek olabilir (3). Paraneoplastik sendrom tipi, aranması gereken kanserin tipi hakkında ipucu verebilir; eğer bir anti-nöronal antikor saptanmışsa, bu durumda bu antikorla ilişkili tümörler araştırılmalıdır.
Paraneoplastik nörolojik sendromlar subakut başlar ve haftalar/aylar içinde ilerler. Ciddi nörolojik yıkıma ve özürlülüğe yol açabilir. Kranyal MR genellikle negatiftir; ancak bunun istisnaları olabilir. Limbik ensefalitte, beyinsapı ensefalitinde ilişkili bölgelerde sınırları çok keskin olmayan hiperintens alanlar görülebilir. Ayrıca, geç dönemde fokal veya diffüz atrofi görülebilir.
Paraneoplastik nörolojik sendromları genellikle etkiledikleri sinir sistemi bölgesine göre sınıflandırmak mümkündür (Tablo 1): 1) merkezi sinir sistemini etkileyen paraneoplastik sendromlar (subakut serebellar dejenerasyon, opsoklonus-myoklonus-ataksi sendromu, limbik ensefalit, beyinsapı ensefaliti, ensefalomiyelit, stiff-person sendromu, gibi); 2) periferik sinir, nöromüsküler bileşke ve kası tutan paraneoplastik sendromlar (subakut duysal nöronopati, subakut sensorimotor nöropati, Lambert-Eaton miyastenik sendromu, polimiyozit/dermatomiyozit, myasthenia gravis, nöromyotoni, gibi). Bunlar arasında en tipik olanlar subakut serebellar dejenerasyon, progresif opsoklonus-myoklonus-ataksi, limbik ensefalit, subakut duysal nöronopati, Lambert-Eaton sendromu ve stiff-person sendromudur. Bu tablolardan herhangi birinin varlığında ilk önce paraneoplastik nörolojik hastalıklar akla gelmeli ve antinöronal antikor tayini ile kanser araştırması yapılmalıdır.
Paraneoplastik nörolojik sendromların patogenezinde fetal yaşamda eksprese olan onkonöral antijenlerin tümör dokusunda sergilenmesi ve bunlara karşı gelişen immun yanıtın sinir sistemi yapıları ile çapraz reaksiyon vererek hasara yol açtığı  düşünülmektedir. Hastaların çoğunda saptanabilen IgG yapısındaki anti-nöronal otoantikorların bazılarının patogenezde doğrudan rolü olduğu kanıtlanmışsa, diğerlerinin tam olarak rolü açık değildir. Bu antikorlar sağlıklı kişilerde bulunmaz; paraneoplastik sendroma yol açmamış benzer kanserlerde bulunmaz veya çok düşük titrede bulunabilir; intratekal sentezleri vardır. Paraneoplastik nörolojik sendromlarda görülen antinöronal antikorların bazıları intraselüler antijenlere karşı gelişmiştir, bazıları ise ekstraselüler antijenlere karşı gelişmiştir (Tablo 2). İntraselüler antijenlere karşı gelişen antikorlar arasında anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma, anti-GAD, anti-amfifizin sayılabilir. Bu antikorlarla ilişkili tablolar daha subakut gelişim gösterir; tedaviye yanıt azdır veya yoktur, tedavi yanıtı ile antikor titresi arasında korelasyon da yoktur. Bu antikorlar immunhistokimya ve Western blot analizi ile gösterilir. Bu tablolar hemen daima paraneoplastik mekanizma ile ortaya çıkar; otoimmun hastalık olarak kansere eşlik etmeyen olgular çok nadirdir. Buna karşın, ekstraselüler antijenlere karşı oluşan antikorlar arasında voltaj bağımlı kalsiyum kanalları (VGCC), voltaja bağımlı potasyum kanalları (VGKC), glutamat ve NMDA-reseptör antikorları sayılabilir. Bu tablolar günler/haftalar içinde çok hızlı gelişir. Tedaviye yanıt çok iyidir ve genellikle tedaviye yanıt ile antikor titresinde düşme arasında korelasyon saptanır. Bu antikorlar ya canlı hücre kültürlerinde ya da radyoimmunassay yöntemi ile gösterilir. Bu antikorlar her zaman kanserle ilişkili olmayabilir. Otoimmun hastalık olarak da karşımıza gelebilir.
2004 yılında uluslar arası bir çalışma grubunun önerisi ile paraneoplastik sendrom tanısında bazı kriterler kullanılmaktadır. Bu kriterlere göre kesin paraneoplastik sendrom tanısı için tipik veya tipik olmayan nörolojik sendromla birlikte, antinöronal antikorların ve kanserin de bulunması gerekir; klinik bulgular ve kanserin en fazla 5 yıl ara ile ortaya çıkması şarttır. Sendrom klasik değilse ya 5 yıl içinde bir kanser de bulunmuş olmalı ve tümör tedavisi ile sendrom düzelmeli, ya da kanser ile birlikte antinöronal antikorlar da saptanmalıdır. Klasik antinöronal antikorlar varsa klasik olmayan nörolojik tablo da kanser saptanmasa bile kesin paraneoplastik sendrom kabul edilir. Olası paraneoplastik sendrom tanısı ise, klasik nörolojik sendromun görüldüğü yüksek kanser riski olan hastada kanser ve antinöronal antikorların saptanmadığı durumda, veya klasik olmayan antinöronal antikorların saptandığı ancak tümörün saptanmadığı durumda, ya da klasik olmayan bir nörolojik sendrom ile en fazla 2 yıl içinde ortaya çıkan kanser varlığında sözkonusudur. Paraneoplastik limbik ensefalit son yıllarda ilgi çeken bir tablodur. Yukarıda da belirtildiği gibi intraselüler antijenlere karşı antikorlarla veya ekstraselüler antijenlerden voltaja bağlı potasyum kanalı veya NMDA reseptör antikorlarına karşı gelişebilir (Tablo 3). Bu tablonun ayırıcı tanısında viral ensefalit (başlıca herpes ensefaliti) ve SLE gibi sistemik otoimmun hastalıkların nörolojik komplikasyonları yer alır.
Paraneoplastik nörolojik hastalıkların tedavisinin birinci basamağı altta yatan tümörün saptanarak tedavi edilmesidir. Bunun dışında steroid tedavisi, immunsupresif tedaviler, plazmaferez veya IVIg denenebilir. Özellikle ekstraselüler antijenlere karşı antikorların bulunduğu tablolar bu tür immunoterapiden büyük yarar görebilir.
Tablo 1. Paraneoplastik nörolojik sendromlar


Merkezi sinir sistemi

Periferik sinir sistemi

  1. Subakut serebellar dejenerasyon
  2. Ensefalomiyelit (PEM) (+ SSN)
  3. Opsoklonus -ataksi
  4. Stiff -person
  5. Beyinsapı ensefaliti
  6. Limbik ensefalit
  7. Nekrotizan miyelopati
  8. Motor nöron hastalığı
  9. Retinopati / optik nöropati

 

  1. Subakut duysal nöropati (SSN) (+ PEM)
  2. Subakut sensori-motor nöropati
  3. AIDP / CIDP
  4. Vaskülitik nöropati
  5. Lambert-Eaton send.
  6. Polimiyozit / Dermatomiyozit
  7. MG; nöromyotoni
  8. Nekrotizan miyopati

 

Tablo 2. Paraneoplastik nörolojik sendromlarda görülen anti-nöronal antikorlar

  1. İntraselüler antijenlere karşı
  1. Ekstraselüler membran proteinlerine karşı
  1. anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma, anti-GAD, anti-amfifizin
  2. Daha subakut gelişim
  3. Tedaviye yanıt az/ yok
  4. Tedavi yanıtıyla antikor titresi arasında korelasyon yok
  5. İmmunhistokimya ve Western Blot ile gösterilir
  6. Hemen daima paraneoplastik mekanizma ile

 

  1. anti-VGCC, anti-VGKC, anti-NMDAR
  2. Daha hızlı gelişim
  3. Tedaviye yanıt çok iyi
  4. Tedaviye yanıt ile antikor titresi korele
  5. Canlı hücre kültürleri veya RIA ile gösterilir
  6. Otoimmun hastalık olarak da görülebilir

 

Tablo 3. Paraneoplastik limbik ensefalitler

 

Klasik intraselüler antjjenlere karşı antikorlar (anti-Hu, anti-Ri, vs)

Anti-VGKC antikorları ile ilişkili

Anti-NMDAR antikorları ile ilişkili

BOS’ta inflamatuar değişiklikler

Sık

Seyrek ve hafif

Sık

İlişkili tümörler

Sık (yaklaşık %100)

%20: timoma, KHAK

%90: over teratomu

Tedaviye yanıt

Nadir (tek istisnası Ma2+ testis Ca)

Sık; steroid, plazmaferez, IVIg

Sık; steroid, plazmaferez, IVIg

Antikor düzeyleri

Aylarca yüksek (zayıf klinik korelasyon)

Klinik düzelme ile azalır

Klinik düzelme ile azalır

Kaynaklar

    • Akman-Demir G, Tüzün E. Nöro-onkoloji. A. Emre Öge, Baykan B (editörler) Nöroloji 2. Baskı. Nobel Tıp kitabevi, İstanbul, 2010.
    • Tüzün E, Bektaş HM, Içöz S, Kürtüncü M, Saip P, Akman-Demir G. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009
    • Içöz S, Tüzün E, Akman-Demir G. Nöropsikiyatri Arşivi, 2009
    • Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honorat J, Sillevis Smitt P, Vedeler Ch, Verschuuren M, Vincent A, Voltz R. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1135-1140.
    • Dalmau J, Tuzun E, et al. Ann Neurol 2007; 61: 25-36.