DEVİC HASTALIĞI (NÖROMİYELİTİS OPTİKA)

Devic sendromu (Nöromiyelitis Optika-NMO): klinik ve immunolojik özellikler
Prof. Dr. Gülşen Akman-Demir
Mart 2009

Özet:
Nöromiyelitis optika (NMO) sinir sisteminde başlıca omurilik ve optik sinirlerin tutulumu ile giden inflamatuar demiyelinizan bir hastalıktır. Önceleri multipl skleroz (MS) hastalığının bir alt tipi olarak değerlendirilirken, artık MS’ten oldukça farklı mekanizmalarla ortaya çıktığı düşünülmektedir. Son yıllarda astrosit ayak çıkıntılarında yoğun olarak bulunan bir su kanalı proteini olan aquoporin-4’e karşı gelişen bir otoantikorun varlığı gösterilmiş ve hastalık patogenezinden sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür. Oldukça ağır bir klinik seyir gösterebilen NMO son yıllarda oldukça ilgi gören bir konu olmuştur; NMO patogenezinin aydınlatılması ileride yeni tedavi seçeneklerinin ortaya konabilmesi açısından da önem taşımaktadır.
Anahtar sözcükler: nöromiyelitis optika, Devic sendromu, aquaporin-4 antikorları

Neuromyelitis optica: clinical and immunological characteristics
Summary:
Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory demyelinating disorder that affects mainly spinal cord and optic nerves. Previously it was thought to be a subgroup of multiple sclerosis (MS); however recently it is thought to be occuring throuhg totally different pathogenetic pathways. In recent years an autoantibody directed against aquaporin-4, an abundant water channel protein in astrocytic foot processes, has been shown in NMO, and implicated in disease pathogenesis. Recently NMO has been receiving increasing interest; elucidation of its pathogenesis is essential for new therapeutic approaches for this potentially life-threatening disease.
Key words: neuromyelitis optica, Devic’s syndrome, aquaporin-4 antibodies

Devic sendromu veya diğer adıyla nöromiyelitis optika (NMO), demiyelinizan hastalıklar spektrumu icinde omurilik ve optik sinirlerin ön planda tutulduğu bir hastalık grubunu oluşturur.  İlk kez 1894 yılında Gault tarafından tanımlanmış olan hastalıkta bilateral optik nörit ve miyelit ataklarının eşzamanlı gelişimi ile giden olgular tanımlanmıştır. Bundan sonra yaklaşık 100 yıl boyunca nöromiyelitis optika’nın monofazik bir hastalık olduğu düşünülmüştür. Uzak Doğu’da sadece optik ve spinal tutulumla giden ancak monofazik değil multifazik seyirli hastalık formuna Asya tipi multipl skleroz (MS), optikospinal MS gibi isimler verilmiştir. Batı literatüründe nöromiyelitis optika’nın multifazik seyir göstereceği ilk olarak 1996 yılında dile getirilmiştir (1).

1999 yılında A.B.D.’de bir grup araştırmacı NMO tanısında kullanılacak bazı kriterler önermiştir (2). NMO tanısı koymak için mutlak kriterler arasında 1. optik nörit; 2. transvers miyelit; 3. hastada başka MSS tutulum bulgusu bulunmaması yer alırken, major kriterler arasında 1. beyin MRG incelemesinin normal bulunması; spinal MRG incelemesinde 3 segmenti aşan geniş lezyon bulunması;  3. BOS’ta en az 50 lökosit veya en az 5 nötrofil bulunması, minör kriterler arasında da 1. bilateral optik nörit; 2. ağır optik nörit (bir gözde kalıcı görme kusurununun <0.1 düzeyinde olması; 3. en az bir ekstremitede ağır kalıcı zaaf bulunması yer almaktadır. NMO tanısının konması için yazarlar 3 mutlak kriterin tamamının bulunmasının yanı sıra major kriterlerden birinin veya minör kriterlerden ikisinin daha bulunması gerektiğini öne sürmüşlerdir.

Klasik multipl skleroz ile NMO arasında önemli klinik, radyolojik, immunogenetik ve laboratuar farklılıklar mevcuttur. Multipl skleroz hastalarında kadın: erkek oranı yaklaşık 3:2 iken, NMO hastalarında kadınlar çok daha baskındır. Yukarıda da değinildiği gibi NMO’da optik sinirler ve omurilik tutulumu ön plandadır. Başka türlü nörolojik atakların olması beklenmez. Miyelit atakları genellikle komplet transvers miyelit şeklinde görülme eğilimindedir, ve gerek miyelit gerekse optik nörit atakları ağır sekel bırakma eğilimindedir. Bunun yanı sıra nöroradyolojik olarak da MS hastalarında omurilikte genellikle bir vertebra korpusu yüksekliğini aşmayan lezyonlar görülürken, NMO hastalarında en az üç segmenti tutan uzamına yayılım gösteren geniş lezyon(lar) görülebilir. BOS bulguları da farklılık gösterir; MS hastalarında milimetreküpte hücre sayısı 50’nin altındadır (sıklıkla 20’nin altındadır) ve sadece mononükleer hücreler bulunur, protein normal veya hafif artmıştır ve hastaların %90’ından fazlasında intratekal IgG sentezini kanıtlayan oligoklonal bantlar bulunur. Buna karşın NMO hastalarında hücre sayısı 50’nin üzerinde bulunabilir ve polimorflar görülebilir, protein artmış olabilir ve oligoklonal bant pozitifliği olguların yaklaşık 5’te birinde görülür ve geçici olabilir. Bunların dışında NMO hastalarında SLE, antifosfolipid sendromu, Sjogren sendromu, Hashimoto tiroiditi, romatoid artrit, kolitis ülseroza, pernisyöz anemi, myasthenia gravis gibi diğer otoimmun hastalıklar daha sıklıkla görülür.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda Devic sendromunun moleküler temelleri üzerine daha ayrıntılı bilgilerin elde edilmesi mümkün olmuştur. Önce olguların histopatolojik incelemesinde hastaların lezyon bölgelerinde damar duvarının kalınlaşmış olduğu, damar lümeninde hiyalinizasyon bulunduğu ve perivasküler immunglobulin ve kompleman birikimi olduğu gösterilmiştir (3). Hastaların büyük bir çoğunluğunda lezyon bölgesinde polimorf ve eozinofil infiltrasyonu bulunduğu gösterilmiştir. Bu bulguların MOG ile oluşturulmuş olan deneysel otoimmun ensefalomiyelit modeline çok benzerlik gösterdiği dikkati çekmiştir. Daha sonra, aynı grubun diğer çalışmalarında NMO hastalarının serumları üzerinde yürütülen immunfloresans incelemeleri sonucunda, hastaların serumunda MSS’de damar çeperi ve pial yüzeylere uyan bölgelerde bağlanma görüldüğü ve bu bulgunun NMO hastalarına özgü bir bulgu olduğu gösterilmiştir ve NMO IgG olarak adlandırılmıştır (4). Bunun ardından, aynı grup bu antikorların aquaporin-4 adlı bir su kanalı molekülüne karşı gelişmiş antikorlar olduğu gösterilmiştir (5). Daha sonra başka gruplar da bu antikorların NMO hastaları için yüksek spesifisite taşıdığını doğrulamıştır, ancak duyarlılığı spesifisitesi kadar yüksek bulunmamıştır (6). Biz de izlediğimiz hastalar arasında bu antikorların %50 oranında pozitif bulunduğunu, ancak MS ve diğer inflamatuar nörolojik hastalıklarda ve sağlıklı kontrollerde hiç bulunmadığını gösterdik (7). Ayrıca hastaların klinik ağırlığı ile bu antikorların pozitif olması arasında bir ilişki olabileceğini düşündüren bulgular elde ettik (7); başka grupların da benzer gözlemleri olmuştur (8, 9).

Bu verilerin ışığında, NMO olgularının bazılarında MS için tipik olmayan bazı beyin lezyonlarının da bulunabileceği ileri sürülmüştür. Bunlar özellikle hipotalamusta, beyinsapında veya serebral konveksitede yer alan geniş, atipik lezyonlardır (10).

2006 yılında aynı A.B.D.’li grup bu tanı kriterlerini biraz daha geliştirerek şu şekle dönüştürmüşlerdir (11): her hastada bulunması zorunlu olan mutlak kriterler 1. optik nörit, 2. transvers miyelit, ve aşağıdakilerden ikisi 1. üç spinal segmenti aşan geniş spinal lezyon; 2. beyin MRG incelemesinin MS için atipik olması, 3. NMO IgG pozitifliği (11). Bu kriterleri tam olarak doldurmayan olgular da NMO spektrumu olarak adlandırılmaktadır (12).

Aquaporin 4’e karşı antikorların NMO patogenezinde doğrudan rolünün olup olmadığı tartışılmakta olan bir konudur. NMO hastalarında yürütülen histopatolojik çalışmalarda etkilenen sinir sistemi bölgelerinde yoğun aquaporin-4 kaybı gözlenmiştir (13). Bir diğer çalışmada anti-aquaporin-4 antikorlarının titresi ile klinik şiddet arasında bir ilişki olabileceği gösterilmiştir (14). Ayrıca ataklar sırasında plazmaferezin yararlı olması da bu olasılığı destekleyen bir gözlemdir (15).

Bu hastaların tedavisi için yürütülmüş randomize kontrollü çalışmalar yoktur. Ancak, ataklarda yüksek doz steroid tedavisinin işe yarayabileceği bilinmektedir. Steroide yeterli cevap vermeyen olgularda plazmaferez yararlı olabilir (15). Ayrıca intravenöz immunglobulin tedavisi, sitostatik ajanlar kullanılabilmektedir. Son yıllarda B lenfositlere karşı monoklonal antikor olan Rituximab’ın kullanılması gündemdedir (16).

Görüldüğü gibi NMO son yıllarda özellikle dikkat çeken ve araştırmaların üzerinde yoğunlaşmış olduğu bir hastalık olmuştur. Önümüzdeki yıllarda hastalığın immunolojik temelinin daha iyi tanımlanması ile klinik alt grupları belirlenebilecek ve daha iyi tedavi seçenekleri ortaya konabilecektir.

Kaynakça

  1. O’Riordan JI, Gallagher HL, Thompson AJ, et al. Clinical, CSF and MRI findings in Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 382-387
  2. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’Brien PC, Weinshenker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). Neurology 1999; 53: 1107-1114.
  3. Lucchinetti CF, Mandler RN, McGavern D, et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic’s neuromyelitis optica. Brain 2002; 125: 1450-1461.
  4. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106-2112.
  5. LennonVA, Kryzer TJ, Pittock SJ, et al.  IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005; 202: 473-477.
  6. Jarius S, Franciotta D, Bergamaschi R, et al. NMO IgG in the diagnosis of neuromyelitis optica. Neurology 2007; 68: 1076-1077.
  7. Akman-Demir G, ve ark. Devic’s Neuromyelitis Optica: an Analysis of 47 Patients and Prognostic Implications of NMO IgG Status. (AAN 2008). Neurology 2008.
  8. Jarius S, Aboul-Enein F, Waters P, et al. antibody to aquaporin-4 in the long term course of neuromyelitis optica. Brain 2008; 131: 3072-3080
  9. Nakashima I, Fujihara K, Miyazawa I, et al. Clinical and MRI features of Japanese patients with multiple sclerosis positive for NMO-IgG. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 1073-1075
  10. Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, et al. Brain abnormalities in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2006; 63: 390-396.
  11. Wingerchuck DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al., Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66: 1485-1489.
  12. Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007; 6: 805-815
  13. Misu T, Fujihara K, Kakita A, et al. Loss of aquaporin-4 in lesions of neuromyelitis optica: distinction from MS. Brain 2007; 130: 1224-1234
  14. Takanashi T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of NMO: a study on antibody titre. Brain 2007: 1235-1243
  15. Watanabe S, Nakashima I, Misu T, et al. Therapeutic efficacy of plasma exchange in NMO-IgG positive patients with neuromyelitis optica. Mult Scler 2007; 13: 128-132
  16. Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, et al. Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 2008; 65: 1443-1448